环球快看点丨【泌语森言】许长宝教授：2023 ASCO-GU PARPi靶向治疗进展速递

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*仅供医学专业人士阅读参考 2023年ASCO-GU会议于2月16-18日在美国旧金山顺利召开，前列腺癌领域更新一路领跑，其中PARP抑制剂（PARPi）相关进展发表了多篇大会演讲和会议摘要，PARPi联合新型内分泌药物（NHT）一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3项3期研究吸引了大量关注（表1）。本文邀请了 郑州大学附属第二医院许长宝教授 就PARPi联合NHT在mCRPC阶段的4篇3期研究相关摘要进行解读，并就热点问题给予评论（图1）。 表1 三项评估PARPi和NHT联合治疗mCRPC的3期临床研究设计及结果汇总 [1-4] 图1.PARPi+NHT一线治疗mCRPC的精选摘要 Abs.170 MAGNITUDE研究第二次中期分析：尼拉帕利（NIRA）联合阿比特龙和泼尼松（AAP）一线治疗同源重组修复基因突变（HRRm）mCRPC的3期研究 ^[1] MAGNITUDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估在有或无HRRm的mCRPC患者中，NIRA+AAP相对于PBO+AAP一线治疗是否可以改善患者rPFS及其他临床结局（表1和图2） [5] 。 图2.MAGNITUDE研究设计 在预先规定的第二次中期分析（IA2）中，HRRm队列的无影像学进展生存期（rPFS）结果与第一次分析（IA1）一致，BRCA基因突变（BRCAm）亚组中，rPFS延长近9个月（表2和图3A）。与PBO+AAP相比，NIRA+AAP治疗BRCAm患者，总生存期（OS）有改善的趋势（表2和图3B）。在HRRm队列和BRCAm亚组中，NIRA+AAP显著改善至症状进展时间（TSP）和至细胞毒性化疗时间（TCC）（表2）。IA2的安全性特征与IA1一致，未观察到新的安全性事件。IA2数据继续支持使用NIRA+AAP治疗携带BRCAm或其他HRRm的mCRPC患者。 表2.HRRm队列和BRCAm亚组IA2的主要结果

图3.BRCAm亚组IA2的rPFS（A）和OS（B）

Abs.172 MAGNITUDE研究中阿比特龙导入治疗的影响分析 ^[2] MAGNITUDE研究允许患者在随机化前接受最长4个月的AAP治疗mCRPC，IA2评估了HRRm患者（n=423）和BRCAm患者（n=225）中，AAP导入治疗对NIRA+AAP疗效的影响。 结果显示既往AAP治疗HRRm和BRCAm患者的中位持续时间分别为1.9（0.3-4.1）和1.8（0.3-4.1）个月，接受AAP≤2个月治疗的患者获益与未接受AAP治疗的患者相似，而既往接受AAP治疗2-4个月的患者未显示rPFS获益（表3）。 研究表明，对于考虑使用NIRA+AAP治疗的患者，可以在HRR基因检测期间开始AAP治疗，一旦确定HRR阳性，应立即开始联合治疗，以获得最大治疗获益。 表3.HRRm队列和BRCAm亚组基于既往AAP治疗分组的临床结局 LBA.16 PROPEL研究最终OS分析：奥拉帕利（OLA）联合阿比特龙和泼尼松（AAP）一线治疗mCRPC的3期研究 ^[3] PROPEL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估OLA+AAP相对于PBO+AAP治疗mCRPC（无论HRRm状态）的疗效和安全性（表1和图4）。IA1结果显示，无论HRR基因是否突变，OLA+ABI一线治疗mCRPC患者，均可带来rPFS获益 [6] 。 图4.PROPEL研究设计 最终分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，OLA+AAP未显著改善全人群OS（HR，0.81；95%CI，0.67-1.00；P=0.0544）（图5A）。亚组分析中，OLA+AAP改善了HRRm和BRCAm人群的OS，而非HRRm和非BRCAm亚组OS获益无统计学意义（图5B-C和6）。在OLA+AAP组中，最常见的3级以上不良事件是贫血（16.1%），未发现新的长期安全性问题。 图5.PROPEL研究OS最终分析。（A）ITT人群，（B）HRRm人群，（C）非HRRm人群。 图6.PROPEL研究最终分析的OS亚组分析 LBA.17 TALAPRO-2研究：他拉唑帕利（TALA）联合恩扎卢胺（ENZA）一线治疗mCRPC的3期研究 ^[4] TALAPRO-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估TALA+ENZA相对于PBO+ENZA一线治疗mCRPC（无论HRRm状态）患者，是否可以改善患者rPFS及其他临床结局（表1和图7）。 图7.TALAPRO-2研究设计 IA1结果显示，TALA+ENZA组显著降低影像学进展或死亡风险达37%（未达到vs 21.9个月；HR，0.63；95%CI，0.51-0.78；P＜0.001）（图8A）。TALA+ENZA组与PBO+ENZA组相比，HRRm组、非HRRm或未知组以及肿瘤组织检测的非HRRm组的rPFS均显著改善（图8B-D）。 图8.TALAPRO-2研究BICR评估的rPFS。（A）ITT人群，（B）HRRm人群，（C）非HRRm或未知HRR状态人群，（D）肿瘤组织检测的非HRRm人群。 OS数据尚不成熟，TALA+ENZA组的客观缓解率、PSA50、至PSA进展时间以及后续细胞毒性化疗和抗肿瘤治疗的使用均显著优于对照组。 TALA+ENZA和PBO+ENZA组分别有71.9%和40.6%的患者发生3-4级治疗出现的不良事件（TEAE）（表4）。最常见的3级TEAE是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少（TALA+ENZA组），以及高血压、贫血和疲乏（PBO+ENZA组）（图9）。 表4.TALAPRO-2研究TEAE总结 图9.TALAPRO-2研究最常见的全因TEAE 研究表明，与PBO+ENZA相比，无论HRR状态如何，TALA+ENZA均可改善mCRPC患者的rPFS，同时延迟了GHS/QoL恶化时间。

专家点评

真实世界中mCRPC患者生存期仅约3年，存在巨大未被满足的治疗需求，亟需新的治疗方式延长患者生存 [7] 。 遗传异质性高是mCRPC的重要特征，约25%的mCRPC患者携带HRR基因突变，BRCA2（12-18%）、ATM（3-6%）、CHEK2（2-5%）和BRCA1（＜2%）等突变最为常见，既往研究证实携带HRR基因突变与更差的预后相关 [8] 。 PARP在单链DNA修复中发挥了重要作用，当细胞存在HRR基因突变，缺乏双链DNA损伤修复能力，此时PARPi将导致其死亡，即“合成致死” [8] 。 PARPi通过下调AR转录来增强NHT活性，而NHT通过对AR通路的抑制导致细胞中DNA修复减少和双链DNA断裂水平增加，从而为NHT与PARPi联合治疗提供了机会 [8] 。 三项评价PARPi和NHT联合一线治疗mCRPC的临床研究设计存在差异，主要是在研究人群既往治疗和标志物筛选上（表1）。MAGNITUDE研究允许入组前接受≤4个月的AAP治疗mCRPC，而PROPEL和TALAPRO研究均纳入了未经治疗的mCRPC患者 [1,3,4] 。 本次大会MAGNITUDE研究更新结果显示，既往接受不超过2个月AAP治疗与既往未接受AAP治疗的mCRPC患者获益相似，提示在前期基因检测期间，可用AAP过渡治疗，待确认HRRm之后，尽快启动联合强化治疗 [2] 。 另外，关于既往mHSPC或nmCRPC治疗，PROPEL研究仅纳入了既往mHSPC阶段接受化疗的患者入组，MAGNITUDE和TALAPRO研究还分别允许ARi和AAP经治患者入组 [1,3,4] 。 由于目前NHT是mHSPC和nmCRPC的标准治疗，那么NHT治疗进展后，联用PARPi对于mCRPC（尤其是非HRRm患者）是否有效，还需要进一步明确。 三个研究中，仅MAGNITUDE研究在入组前做了HRR标志物筛选，并前瞻性探索了非HRRm和HRRm接受NIRA+AAP治疗的获益情况，结果显示非HRRm人群无rPFS获益，HRRm人群有rPFS获益 [5] 。 本次大会IA2更新数据进一步支持HRRm人群的rPFS获益，提示基因检测筛选获益人群的重要性 [1] 。 PROPEL和TALAPRO研究则未预先评估HRRm状态而纳入mCRPC患者，IA1分析也显示无论HRR基因是否突变，OLA+AAP或TALA+ENZA治疗mCRPC患者，rPFS均显著获益，亚组分析显示，HRRm和非HRRm人群均存在rPFS获益 [4,6] 。 然而，本次大会更新的PROPEL研究最终分析显示，OLA+AAP一线治疗mCRPC全人群无统计学意义的OS获益，亚组分析也显示非HRRm人群无OS获益，这无疑给PARPi+NHT一线治疗mCRPC全人群的设想带来了巨大挑战 [3] 。 目前MAGNITUDE和TALAPRO研究OS数据尚不成熟，PROPEL研究后续可能也会继续随访OS，期待OS数据的进一步更新 [1,3,4] 。 mCRPC患者迫切需要加强治疗，PARPi和NHT诱导的协同致死，为mCRPC患者的新型治疗选择打开了大门。这三项评价PARPi和NHT联合治疗mCRPC的临床研究结果令人鼓舞，但rPFS获益可能并不代表OS获益，需等待OS数据的公布和更新，来进一步指导临床实践。另外，需要考虑联合用药的安全性和经济性，减轻患者负担；基因检测HRR基因突变情况，可以精准定位从联合治疗中获益的人群，从而使患者获益最大化。 专家简介 许长宝 教授 郑州大学第二附属医院泌尿外科主任 主任医师、二级教授、医学博士，硕士研究生导师 中国泌尿系结石联盟华南基地河南中心主任 河南省泌尿系结石诊治中心主任 郑州大学泌尿外科研究所所长 2020年CUA尿路结石领域专项奖“钻石奖”获得者 中华医学会泌尿外科学分会第十、十一、十二届委员会尿路结石学组全国委员 中华医学会河南省泌尿外科专业委员会副主任委员 河南省泌尿外科医师协会副会长 郑州市第九届泌尿外科专业委员会副主任委员 中国医学装备协会泌尿外科分会常委 中国人体健康科技促进会泌尿系结石防治专业委员会常委 国泌尿系结石联盟（CUC）第一届委员 国际尿石症联盟（IAU）第一届委员 欧洲泌尿外科学会国际会员 海峡两岸医药交流协会泌尿外科专业委员会委员 中国尿石联盟儿童泌尿系结石诊疗协作中心委员 中国泌尿感染与炎症防治联盟第一届委员 《中华泌尿外科杂志》编委，《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委，《临床泌尿外科杂志》编委，《现代泌尿外科杂志》编委 参考文献： [1]Eleni Efstathiou,et al.J Clin Oncol 41,2023(suppl 6;abstr 170) [2]Elena Castro,et al.J Clin Oncol 41,2023(suppl 6;abstr 172) [3]Noel W.Clarke,et al.J Clin Oncol 41,2023(suppl 6;abstr LBA16) [4]Neeraj Agarwal,et al.J Clin Oncol 41,2023(suppl 6;abstr LBA17) [5]Kim N.Chi,et al.J Clin Oncol 40,2022(suppl 6;abstr 12) [6]Fred Saad,et al.J Clin Oncol 40,2022(suppl 6;abstr 11) [7]Ryan CJ,et al.Lancet Oncol.2015;16(2):152-160. [8]Rao A,Moka N,et al.Cancers(Basel).2022;14(3):801. *此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

关键词： 基因突变 联合治疗 泌尿系结石